Detta stora arbete beställdes av en av aristokraterna för hans napolitanska kapell. Handlingen i bilden är baserad på berättelsen som beskrivs i Tobits bok. Ärkeängeln Raphael, som Raphael betraktade som hans skyddsängel, är ängelns ideal som skyddsand, särskilt beskyddare för unga, såväl som för pilgrimer och andra resenärer.
I renässans Italien var det en tradition att fira en sons avgång till en avlägsen stad eller land för att beställa en bild för en tomt med närvaro av Tobias och en ängel, och bilden av Tobias borde likna den avskedade sonen till en familj. Ärkeängeln Raphael representerar Jungfru Maria med barnet trollbundna, unga Tobias, som håller fisken. Han återvände till sin far, Toviya, enligt historien i Gamla testamentet och botade sin fars blindhet. Till höger ligger St. Jerome med ett lejon och en magnifik bok.
Vice-kungen i Neapel, hertigen Medina de las Torres, ansträngde mycket för att gripa detta arbete, och när hans ansträngningar krönades med framgång presenterade han stolt en målning av Raphael för Philip IV. Madonna with the Fish, som är skriven i Rom, skiljer sig betydligt från konstnärens tidiga Madonna. Varken kompositionen eller färgschemat längre är den bedårande lyriken som är så karakteristisk för den florentinska perioden i hans verk. Hela duken bestäms av kontrasten från varma gula och kalla gröna färger.
Den enda röda accenten i kläderna från St Jerome ser ut som svaret på de ljusare kläderna från Tobias och ärkeängeln bredvid honom. Madonna är nedsänkt i sig själv, och även om hennes ansikte vändes till Tobias, är hennes tankar långt borta. En liten, inte barnsligt seriös Kristus verkar ha en intern konversation med ärkeängeln Raphael vände sig till honom. Trots kompositionens symmetri och färgskalaens dämpning orsakar bilden ångest.